《电子技术应用》

医学应用集成电路的新进展

2017年电子技术应用第6期 作者:李 严
2017/7/3 11:31:00

李  严

(北京信息科技大学,北京100192)


    摘  要: 集成电路便携式可穿戴式植入式医疗仪器及仿生器官中具有重要应用。依据具体的场合及所面对的生理信号,这些医学领域的应用在降低功耗、减小体积、实现低截止频率、提高稳定性、保证测量准确性等方面提出了新的要求和挑战。从便携式、可穿戴式、植入式医疗仪器,以及仿生器官四个方面总结了医学应用集成电路的最新进展,概括了具有代表性的研究成果中所采用的新的思路、方法和技术,并且在此基础上分析了医学应用集成电路的发展趋势。

    关键词: 集成电路;便携式;可穿戴式;植入式;仿生器官

    中图分类号: TN432

    文献标识码: A

    DOI:10.16157/j.issn.0258-7998.2017.06.007


    中文引用格式: 李严. 医学应用集成电路的新进展[J].电子技术应用,2017,43(6):28-32,36.

    英文引用格式: Li Yan. The recent progress of integrated circuits for medical applications[J].Application of Electronic Technique,2017,43(6):28-32,36.

0 引言

    随着微电子技术的发展,集成电路在医学领域中的应用越来越广泛,包括便携式医疗仪器、可穿戴式医疗仪器、植入式医疗仪器、仿生器官等。

    对于便携式医疗仪器,要求体积小、方便携带,使用不受环境限制;对于可穿戴式医疗仪器,要求便于佩戴;对于植入式医疗仪器、仿生器官,要求体积更小,以适合植入人体,不给使用者带来不适、增加痛苦,不产生组织损伤。因此,无论哪种类型的应用,都需要不同程度的减小体积、降低功耗。减小体积,一方面要减小电路系统的体积,另一方面要减小电池的体积。而除了系统本身要求低功耗,当电池体积不能太大,也可以说电池的容量受限的情况下,也必须降低功耗,或者寻求新的供电方式。另外,由于生理信号通常频率很低,因此设计和实现高性能的低截止频率滤波器对于模拟集成电路的设计也是极大的挑战[1]。此外,无论是便携式、穿戴式还是植入式的形式,所面对具体的应用环境都相对复杂,生理信号频率、幅度在一定条件下的变化,外界环境的干扰,人体本身的影响等因素都需要在集成电路设计阶段进行全面的预先考虑,并且很多情况在仿真阶段无法完全真实地模拟,因此存在最终测试结果与仿真结果差别较大的风险,这给医学应用集成电路设计增加了不确定性。

    基于以上分析,应用于医学领域的集成电路的设计主要是面向频率很低的生理信号采集和处理,或实现、辅助实现某些器官的功能,寻求在功耗、体积、频率、稳定性、处理精度等方面的突破,使其适应便携式、穿戴式、植入式等应用环境,实现预期的功能,为人类健康服务。与此同时,将集成电路渗透入医学领域的方方面面,需要面对不断出现的新的要求和挑战,也为其发展提供新的方向。

    依据不同的应用环境,本文总结了医学领域的集成电路的最新进展,概括具有代表性的研究成果中所采用新的思路、新的关键技术、新的方法,在此基础上分析了医学领域的集成电路的发展趋势。

1 医学应用集成电路的新进展

    集成电路在医学领域的应用非常广泛,分类角度也有很多,例如,在电路功能上,涵盖了前端放大滤波、模数转换、数字信号处理、算法实现、无线通信等等;在具体应用环境上,包括穿戴式、便携式、植入式;在处理信号的类型上,包括模拟信号、数字信号。

    本文将根据集成电路的实际工作环境,对医学应用集成电路的最新研究进展进行分析。需要说明的是,虽然目前多数以集成电路为核心部件实现的仿生器官也是植入式应用,但是它主要的作用是实现或辅助实现器官的功能,这与治疗有一定的区别,所以仿生器官与植入式医疗仪器将分开介绍。

1.1 便携式医疗仪器

    集成电路在便携式医疗仪器中的应用,主要是辅助简化原本复杂的检测过程或设备,或者实现原本体积大、功耗高、应用场合受限的仪器的关键部件,降低仪器的体积、功耗、成本,使其方便在更多的环境使用,甚至可以在家庭使用。

    呼吸机相关性肺炎(VAP)快速检测是典型的利用集成电路将复杂的检测过程简单化的例子。呼吸机相关性肺炎(VAP)是指机械性通气的病人由于多种细菌的侵入,所感染的肺炎,它会导致败血性休克、心肺衰竭、甚至是死亡[2]。如图1(a)所示[2],VAP的标准检测过程是:胸部X光,抽血,痰培养,然后基于医生的经验,为有可疑微生物的患者注射抗生素。研究显示,VAP的死亡率在20-50%,在重症监护室(ICU)中甚至更高。救治的最佳时间在早期。因此,研发快速检测设备成为争取救治时间、降低死亡率的关键。

    有护理人员发现,当感染了肺炎后,患者会呼出有明显气味的气体,因此,研究者基于这个现象,利用患者的呼出气体进行肺炎的检测[3-4]。虽然基于气味的肺炎检测在理论上更简单,但是传统的气体分析方法需要在实验室里用色谱-质谱分析仪或傅里叶红外分光计对气体样品进行检测。尽管这两种方法的结果都很准确,但显然并不适合日常监测。基于呼出气体分析的VAP快速检测仪的示意图如图1(b)所示,这将使实时监测和快速检测VAP成为可能,从而极大降低死亡率,特别是ICU中。

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    文献[2]研发了一种用于快速检测VAP的芯片,采用90 nm CMOS工艺,芯片上集成了8个传感器、自适应接口、逐次逼近型(SAR)ADC,连续受限玻尔兹曼机的学习内核,以及带有SRAM的精简指令集计算机核,在0.5 V的电源电压下,功耗为1.27 mW。利用基于此芯片搭建的VAP检测系统,在对76名感染者和41名未感染者的测试结果表明,系统分辨是否感染的准确率可以达到94.06%,在感染者里分辨相关微生物的准确率可以达到100%,为VAP的快速检测提供了可靠的解决方案。

    便携式超声系统是利用集成电路实现体积大、功耗高、或者一般只能在医院使用的仪器的关键部件的最具代表性的例子。超声是一种重要的实时、非侵入式身体监测和成像手段,根据超声回波的传播时间,可以很快计算和呈现人体的血流速度、组织硬化度、组织结构等不同特征。但是,目前的超声系统昂贵、笨重、复杂、耗电,限制了它在很多场合的使用[5-6]。例如,在需要即时诊断的情况下,手持超声设备具有很大优势。目前它的应用已经扩展到了在救护车、战场、急诊室等环境中的疾病、内部损伤、血液动力学等的即时诊断。

    文献[5]提出了一个新的用于即时检测的便携式超声系统的片上解决方案。芯片包括所有的信号处理模块和基于硬件的成像方法设计的高效结构,每秒可进行168亿次浮点运算,具有1.21千万个逻辑门,相当于一个奔腾4处理器。芯片采用UMC 0.13 μm工艺,面积为27 mm×27 mm,功耗为1.2 W。基于这个芯片,实现了一个手持式超声成像系统,尺寸仅为200 mm×120 mm×45 mm,如图2所示,实验表明,系统可以为即时检测提供恰当质量的成像结果。

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    文献[6]也提出了一种微型超声成像系统,如图3所示,用途更加具体,用专用芯片和压电转换器阵列传递和捕捉二维图像,可通过检测人体的脂肪层和肌肉厚度,监测人体健康及健身状况。芯片采用0.18 μm CMOS工艺,包括7个相同的通道,每个通道都包括高压电平移位器,高压DC-DC转换,数字TX波束形成器和RX前端。芯片采用1.8 V电源电压供电,用片上电荷泵产生5 V和32 V电压来提供32 V脉冲驱动压给电转换器阵列。经过一系列基于模型及人体的在体测试以验证系统的性能,系统的工作频率可达40 MHz,测量敏感度为225 nV/Pa,数据获取时间为21.3 ms,可以成像深入至人体组织5 cm,每个脉冲回声只消耗16.5 μJ的能量。系统由于采用了集成电路作为关键部件,使其成本、体积、效率和功耗有了极大的改进,不仅方便了更多场合的使用,更使得超声设备有可能在家庭中使用。

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1.2 可穿戴式医疗仪器

    集成电路在可穿戴式医疗仪器中的应用,贯穿于生理信号的采集与前端处理,模数转换,数字信号处理等各个过程,具体包括与传感器接口电路、放大器、滤波器、模数转换器、系统芯片等的设计与实现。它关注的焦点主要是生物电信号、脉搏波、呼吸等适合可穿戴式测量的信号。再基于对这些信号的采集和处理,监测与其相关的重要参数或指标,达到随时了解健康状况、预防重大疾病或突发病症的目的。

    以目前被关注和研究较多的心电信号为例,心电是人类重要的生命体征信号,基于心电进行信号分析、处理及特征提取,可以得到很多与心血管健康状况相关的重要生理信息。而心血管疾病在许多国家被公认是首要的健康问题。研究表明,心血管疾病发病致死多数是由于发生在医院外,得不到及时的救治。因此,通过采集和处理心电信号,实时监测与心血管疾病相关的重要参数,及时对突发状况进行处理,显得尤为重要。

    文献[7]研发了用于QRS波探测的超低功耗模数转换器(ADC),适用于可穿戴式心电信号检测。芯片的核心部分-事件驱动(Event-driven)的ADC的性能主要决定于其反馈环路延迟、比较器和DAC的分辨率。比较器采用三级结构,第一级是轨对轨的差分放大器,第二级是增益级,第三级是缓冲输出级,后仿真结果显示,在所有工艺角仿真中,-10~80 ℃的情况下,延迟小于3.6 μs,有效位数(ENOB)大于8.1。5位的DAC采用梯形电阻网络,仿真显示,其分辨率足够用于QRS波的探测。芯片的显微照片如图4所示,芯片采用0.13 μm CMOS工艺,在0.3 V电源电压下,包括ADC在内的QRS波检测电路的功耗只有220 nW,使其成为近期发表的功耗最低的具有QRS探测功能的转换器。

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    可穿戴式医疗仪器需要通过生理信号的采集与处理实现功能,模数转换器作为模拟信号与数字信号的桥梁,占据非常重要的位置。传统的模数转换器是根据奈奎斯特抽样理论的,采样频率必须在奈奎斯特或其以上频率,这会产生大量数据,给数据的进一步处理、传输等增加了负担[8-9]。文献[10]提出另外一种信号转换的方法,即基于压缩传感理论(CS)实现的模拟到信息的转换器(AIC)芯片。CS理论把传统信号处理过程中的采样和压缩合并,先对信号非自适应线性抽样,再进行还原[9],它用信号携带的实际信息估计所需测量的次数,而与信号带宽无关。与基于香农采样定理的经典ADC相比,将极大降低必要的测量次数。

    如图5所示,在标准数字压缩方法中,输入信号首先以奈奎斯特速率被采样和转换为数字信号,然后用压缩算法通过数字信号处理器进行处理,原始信号可以通过解压缩算法恢复。在CS方法中,模拟信号首先被CS编码器处理,然后被一个工作频率比奈奎斯特频率小的ADC采样和转换得到少量测量值,最后用CS解码器进行重建[10]

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    目前,在生物医学信号的处理中,基于CS的解决方案,利用集成电路实现的很少。文献[10]报道的基于CS理论的AIC芯片,采用0.18 μm CMOS工艺,1.8 V电源电压,尺寸为2.3 mm×3.7 mm,包括一个16RMPI通道,11位的SAR ADC,逻辑控制部分没有放在芯片中,而是用FPGA实现,以保证最大的自由度。在对真实心电和肌电信号的测试结果中显示,芯片可以较为理想的重建信号并且没有明显的损失。

1.3 植入式医疗仪器

    在植入式医疗中,常常需要对植入的芯片供电。感应式能量传输已经应用于很多植入式医疗仪器中,与电池和经皮连接相比,它对病人来说更加安全、方便,体积也更小。感应式能量传输系统通常包括发射端、接收端和电源管理部分,在发射端包含一个功放,接着是匹配网络和主线圈;在三线圈系统中,接收端包含两个线圈,分别用于能量接收和与负载阻抗匹配[11]。植入式医疗仪器中的感应式能量传输需要高传输效率,以减少线圈的散热、降低外部电源的尺寸。

    文献[11]提出一个用于生物医学领域的三环路感应式能量传输系统,包括闭环能量控制部分,自适应共振补偿发射端,自动共振调节接收端。系统不仅可以抵制耦合和负载的变化,而且可以补偿由于周围环境引起的变化,以此提高能量传输效率。芯片采用0.35 μm CMOS工艺,面积为2.54 mm2,如图6所示,测量结果显示,与同样功能的开环或单闭环系统相比,能量传输效率分别可以提高10.5%和4.7%。这是第一个包括三个环路的感应式能量传输系统,可以补偿由于环境和电路引起的变化,并且改进从Tx驱动到Rx负载整体传输效率。

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    具体来说,集成电路在植入式医疗中的一个重要应用是神经电记录。目前,在一块神经电信号记录芯片内已经可以集成几百个通道来同时监测大脑中神经元的活动。脑机接口就是其中一个重要应用,可以用于治疗帕金森综合症、帮助恢复运动功能以及进行神经科学研究等。通常情况下,传感器部分植入体内,用于测量动作电位(即spike信号),然后传输原始信号至外部进行处理,以减少感染的机会,外部的处理单元会从动作电位中提取信息,产生相应的控制参数为仿生器官、义肢、刺激器等形成一个闭环反馈。在这类应用中,对植入芯片的功耗具有严格要求,以防止由于其散热过多损坏周围的人体组织。

    文献[12]提出了一种用于神经电信号记录系统中的低功耗、小体积的电流模动作电位检测芯片。这种设计方法能够使数据大幅度压缩,有利于无线传输。电路用模拟模块实现近似非线性能量算子(NEO)的方法,得到高信噪比的输出信号,并在其后用低通滤波器估计和消除低频干扰、估计动作电位的阈值。芯片采用65 nm CMOS工艺,芯片面积为200 μm×150 μm,在0.7 V电源电压下,静态功耗仅为30 nW,输入为100 Hz的动作电位信号时,动态功耗为7 nW。此芯片为至今为止功耗最低的动作电位检测芯片。

1.4 仿生器官

    在仿生器官的应用中,多数情况都需要将芯片放入人体内来模拟某些器官的功能,比如电子耳蜗、心脏起搏器[13],因此,仿生器官也可以说是集成电路的植入式应用。但是与植入式医疗仪器的区别在于,仿生器官的目的是帮助或代替某人体器官实现其功能,而通常不是监测、诊断、预防或治疗。下面以耳蜗为例,了解集成电路在仿生器官中的应用。

    耳蜗具有显著的滤波作用,它把声压信号转化为多通道的带通输出,通频带外的分量被陡峭的阻带抑制。耳蜗的滤波特点使它能够适应宽动态范围的声音输入,并且完成高分辨率的频率分解。近年来,很多仿生系统采用滤波器模拟耳蜗的功能。

    文献[14]提出了一种用于电子耳蜗的9阶滤波器。滤波器由三个子滤波器共同得到频率特性,如图7所示,包括一个2阶带通滤波器,用于确定整个滤波器的中心频率;一个2阶低通滤波器,提供可调的增益、品质因数和中心频率;一个5阶低通滤波器,呈现陡峭的衰减,达到300 dB/dec。

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    通过改变偏置电流,中心频率可以在31 Hz~8 kHz之间变化,功耗为59.5 μW~90 μW,芯片面积为0.9 mm2

    作为区别于传统CMOS耳蜗的另外一种选择,微机电系统(MEMS)耳蜗传感器越来越受到关注,它提供了一种新的低功耗、小尺寸的硅耳蜗系统。但是,现有的MEMS系统很少可以达到像CMOS系统那样程度的模拟耳蜗的频率特性,它仅仅提供了一种基本的无源滤波器组,后续仍然需要其他处理电路来共同实现耳蜗的功能。文献[14]提出的三级滤波器,包括一个带通滤波器和两个低通滤波器,可以模拟出耳蜗的很多重要特性,而MEMS耳蜗可以作为三级滤波结构中的带通滤波器,借助其机械滤波的特性,来降低电路的功耗,而随后的两级滤波器起到进一步处理信号的作用。但是,在这种方法中,MEMS传感器需要读出电路,并且读出电路的功耗必须足够低,不超过MEMS传感器所节省的功耗,所以读出电路的低功耗设计尤为重要;读出电路面对的另外一个挑战是MEMS-CMOS界面的寄生电容引起的关键信号的破坏[14]

    文献[15]提出了一种带有寄生电容抵消结构的读出电路,由于电路的等效输出电容是负值,从而可以达到与MEMS-CMOS接口寄生电容抵消的目的。实验结果证明,采用此电路抵消寄生电容,可以使传感器的敏感度提高35 dB,而不消耗多余的能量。另外,电路还采用斩波-稳定(Chopper-Stabilization)技术来降低低频噪声和直流失调。芯片采用0.35 μm CMOS工艺,面积为0.35 mm2,功耗为165.2 μW,芯片的显微照片如图8所示。

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2 医学应用集成电路发展趋势

    正如前文所述,从便携式、可穿戴式、植入式医疗仪器到仿生器官,集成电路已经渗透到医学领域的方方面面,从这些已有的研究成果中,可以发现一些共性和特点,也可以以此为依据分析医学应用集成电路未来的发展趋势。

    首先,降低功耗、减小体积仍然是设计者追求的目标。尤其是植入式应用中,为了防止由于集成电路系统耗散热量过大而破坏周围的细胞、组织,避免由于电路系统体积过大而使使用者产生不适,对体积、功耗的要求更严格。

    其次,许多研究者已经开始引入MEMS技术实现传感部件,使传感器、前端处理电路、模数转换、数字信号处理等越来越多的模块可以集成于一块硅片上,真正的实现片上系统(SOC),这也使得医疗仪器全部功能可以用单一芯片实现,进一步降低其功耗、体积,扩展使用环境。

    再次,一些研究者已经不满足传统的电路结构所实现的功能,开始用算法理论指导硬件电路的设计,开发新的信号处理思路,例如,用基于压缩传感(CS)理论的模拟到信息的转换器(AIC)代替传统模数转换器(ADC)。

    第四,已经有团队开始研究用集成电路实现低功耗的无线传感节点[16],完成生理信号的处理、无线传输、电源管理等功能。无线传感器网络虽然起源于军事应用,但是医疗作为其一项重要的新应用,可以实现对病人各项生理数据的监测、跟踪和对病人行动的监控,自动化巡房等,非常具有研究和实用价值。因此,集成电路将成为躯感网,无线传感器网络中医疗模块的关键技术。

    微电子技术的迅猛发展,医学理论的日新月异,人们对生存状况、生活质量的要求日益提高,使得应用于医学领域的集成电路将不断引入新技术、结合新理论、拓展新应用环境,具有更加广阔的发展空间。

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文献15-16略

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